采用网络药理学方法研究中药制剂CZ2HF对阿尔茨海默病的药理作用 | Ibrain

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阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，在临床上表现为学习和记忆障碍和行为紊乱。目前，约有3500万人患有AD，给患者和社会带来了沉重的负担[1]。遗憾的是，由于AD的病因和病理生理的复杂性，目前尚无理想的治疗策略，多种候选药物在晚期临床试验中失败[2]。因此，探索有效的AD预防和治疗药物已成为迫切的临床需求。中药配方主要由多种天然药材组成，在预防和治疗AD等疾病方面具有广阔的前景。然而，中药制剂具有多元素、多靶点、多信号通路、整体协同作用等特点，在完成特定的预防和治疗作用方面，中医药面临着巨大的挑战[3]。因此，通过新的方法和策略，系统地探索和阐明中药方剂的作用机制具有重要意义。网络药理学正是一种研究中药活性成分及其潜在靶点的新方法。这为阐明中医治疗AD的分子机制提供了新的可能性。

在本研究中，研究人员首先应用公共数据库（TCMSP、TCMID）收集和识别CZ2HF中的化合物，鉴定CZ2HF中八种草药的化学成分，并从八种草药中鉴定出914种化合物。随后，研究人员根据ADME（吸收、分布、代谢和排泄）的标准来筛选活性成分的口服生物利用度和药物相似性，成功筛选出CZ2HF中8个药材中的22个化合物。

图1 CZ2HF的化合物-靶基因相互作用图

然后，研究人员应用STITCH数据库和治疗靶点数据库来破译与AD相关的化合物和基因之间的关系，从22个化合物中筛选出98个靶点，其中有28个AD相关基因。网络药理学分析确定了β-谷甾醇、谷甾醇、木犀草素和淫羊藿等潜在抗AD药物的潜在靶点，其中AKT1、TNF、ERS1、EGFR、JUN、CASP3、EGF、STAT3、MAPK3和FOS被认为是关键靶基因。

图2 AD相关的潜在靶基因和网络分析

为了识别这些靶基因的功能和相关信号通路，研究人员应用KEGG和GO进行功能富集分析发现，CZ2HF对AD的作用主要基于脂多糖介导的信号通路和TNF信号通路的抗炎作用。采用Cytoscape建立网络分子对接用于验证候选化合物与其潜在靶标之间的相互作用。

图3 CZ2HF的药物-化合物-靶点通路网络

为了阐明结合模式并进一步深入了解潜在化合物与其潜在靶标之间的相互作用，研究人员选择了4种活性化合物和4种靶标相互作用进行分子对接，确定该网络中的核心基因是TNF、ICAM1、MMP9和IL-10。

图4 化合物-靶标相互作用的分子对接

总之，本研究通过网络药理学分析预测，在CZ2HF的八种草药中鉴定出22个化合物和98个靶基因，并进一步确定28个AD相关基因。CZ2HF中主要化合物是谷甾醇、β-谷甾醇、豆甾醇和木犀草素，它们与包括TNF、ICAM1、MMP9和IL-10在内的核心基因相关。该研究不仅提供了药理学依据，而且促进了中医药作为治疗AD的候选药物的进展。

参考文献

[1] Voglein J, Paumier K, Jucker M, Preische O, McDade E, Hassenstab J, Benzinger T L, Noble J M, Berman S B, Graff-Radford N R, Ghetti B, Farlow M R, Chhatwal J, Salloway S, Xiong C, Karch C M, Cairns N, Mori H, Schofield P R, Masters C L, Goate A, Buckles V, Fox N, Rossor M, Chrem P, Allegri R, Ringman J M, Hoglinger G, Steiner H, Dieterich M, Haass C, Laske C, Morris J C, Bateman R J, Danek A, Levin J, Dominantly Inherited Alzheimer N. Clinical, pathophysiological and genetic features of motor symptoms in autosomal dominant alzheimer's disease. Brain. 2019; 142(5):1429-1440.

[2] Fang J, Wang L, Wu T, Yang C, Gao L, Cai H, Liu J, Fang S, Chen Y, Tan W, Wang Q. Network pharmacology-based study on the mechanism of action for herbal medicines in alzheimer treatment. J Ethnopharmacol. 2017; 196:281-292.

[3] Casas A I, Hassan A A, Larsen S J, Gomez-Rangel V, Elbatreek M, Kleikers P W M, Guney E, Egea J, Lopez M G, Baumbach J, Schmidt H. From single drug targets to synergistic network pharmacology in ischemic stroke. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019; 116(14):7129-7136.

引用原文

Wei, Y., Gao, J.-M., Xu, F., Shi, J.-S., Yu, C.-Y. and Gong, Q.-H. (2021), A network pharmacological approach to investigate the pharmacological effects of CZ2HF decoction on Alzheimer's disease. Ibrain, 7: 153-170.

https://doi.org/10.1002/j.2769-2795.2021.tb00080.x